Nature重磅：中科院刘光慧团队等破解灵长类动物脊髓衰老之谜，补充维C或可抵抗脊髓衰老
提起衰老，人们的脑海里总会浮现步履蹒跚的老人家。其实，老年人运动能力下降并且常常需要搀扶的原因不止是骨质疏松或肌肉衰老，中枢神经系统的重要组成部分——脊髓的衰老更是引发老年人行动不便，甚至心律、血压失常，乃至多器官功能失调的关键原因。
近日，中国科学院动物研究所刘光慧课题组、中国科学院北京基因组研究所张维绮课题组及中国科学院动物研究所曲静课题组，在国际顶尖学术期刊Nature上发表研究论文，首次揭示了一种以前未知的小胶质细胞选择性地在衰老运动神经元周围积累，并诱导脊髓运动神经元衰老的研究成果。而补充维生素C可抑制脊髓运动神经元的衰老[1]。
作为连接大脑和周围神经的桥梁，以及躯干和四肢的反射中心，脊髓的功能至关重要。而衰老如何影响脊髓，特别是脊髓中与运动功能密切相关的运动神经元，则一直是个谜。
本研究首次将单核RNA测序与行为和神经生理学分析相结合，进行了灵长类动物脊髓衰老的首次单细胞分辨率调查。
在衰老食蟹猴的脊髓中，除了检测到经典衰老相关标识如β-半乳糖苷酶的积累、DNA损伤的增加、氧化损伤水平升高以及脂滴的积累外，还检测到神经炎症的升高。
炎症升高是脊髓衰老的显著标志，而神经炎症主要源于脊髓内的常驻巨噬细胞——小胶质细胞。随着年龄的增长，小胶质细胞的数量显著增加，并在脊髓实质内大量活化。
通过大量单核RNA测序研究不同细胞类型对脊髓衰老的作用，发现特异性表达一种几丁质酶——CHIT1蛋白的小胶质细胞呈现显著上调，这种酶平时与人常见的过敏反应相关，而在脊髓这里，似乎还是脊髓衰老的诱因之一。
在找出CHIT1阳性小胶质细胞最可能是脊髓衰老的“幕后黑手”之后，研究者接下来探索了它们促进脊髓衰老的原因。
研究者发现，CHIT1阳性小胶质细胞经常出没于脊髓运动神经元附近（100μm内）。更有趣的是，CHIT1阳性小胶质细胞包围的所有运动神经元都是衰老的运动神经元。
图注：荧光染色显示，CHIT1阳性小胶质细胞（红色）位于运动神经元轴突胞体（以ChAT为标志物，染色呈绿色）周围。
CHIT1通过生长因子TGF-β受体激活信号转导分子SMAD，继而导致脊髓运动神经元的氧化损伤和凋亡信号增强。
图注：l: CHIT1诱导运动神经元衰老的作用机制; m: 衰老运动神经元旁，SMAD密度显著升高
在培养基中证实了CHIT1阳性小胶质细胞诱导脊髓衰老后，研究者将CHIT1注入猴子的脑脊液中，以在体内实验中验证此结论。
将8只脑脊液中CHIT1水平低的幼猴随机分为CHIT1治疗组和对照组，发现CHIT1治疗组运动神经元衰老标志物增加、树突复杂性和密度降低、神经调节控制受损，以及远端肢体神经肌肉连接区域减少。
总之，本研究用体外实验和体内实验相结合的方式，证实分泌CHIT1的小胶质细胞可诱导脊髓衰老。
找到脊髓衰老的原因之后，研究团队继续探究延缓脊髓衰老的干预方法。筛选了大量抗衰老物质后，他们惊喜地发现维生素C有效地延缓了CHIT1处理后运动神经元的衰老，并且抑制了SMAD信号，恢复了正常的基因表达谱。
图注：a: 维生素C或蒸馏水处理流程图；b: Western blot分析运动神经元中SMAD水平，当同时加入CHIT1和维生素C时，SMAD蛋白水平较仅加入CHIT1组降低；Ascorbic acid: 抗坏血酸，即维生素C
不仅能够延缓脊髓衰老，如果脊椎或其他部位受到外伤，维生素C更是在创伤愈合过程中不可或缺的营养素。
创伤愈合过程需要形成胶原纤维，胶原纤维的前体是前胶原分子，前胶原分子形成过程中，脯氨酸和酪氨酸必须经羟化酶羟化，而维生素C具有催化羟化酶的作用。所以，无论是内在的衰老，还是外在的创伤，多吃蔬菜水果或者使用膳食补充剂补充维生素C都对健康非常重要！
时光派点评
脊髓衰老与多器官的病变密切相关。本研究将单核RNA测序与行为和神经生理学分析相结合，首次发现衰老脊髓周围的CHIT1阳性小胶质细胞通过SMAD信号通路促进脊髓运动神经元衰老，并且，补充维生素C可延缓脊髓运动神经元衰老。
阿尔茨海默症等神经退行性疾病始终是抗衰老领域的大热话题，过往的研究常常聚焦在大脑这个“人体最高指挥部”上，然而，具有相当重要性的脊髓衰老却未引起足够重视！这篇耗时7年的研究一经发出，在引发衰老研究界震动的同时，也带来了更多启发和问题。
比如，是否可以通过抽取脑脊液建立脊髓衰老标志物体系？是否可以用本篇研究使用的研究方法来更加准确地诊断脊髓疾病？以及，除了维生素C之外，是否还有其他小分子物质能够延缓脊髓衰老？
沿着这篇研究的开端，我们可以按图索骥，探索更多有趣、有益的发现！
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参考文献
[1] Sun, S., Li, J., Wang, S., Li, J., Ren, J., Bao, Z., Sun, L., Ma, X., Zheng, F., Ma, S., Sun, L., Wang, M., Yu, Y., Ma, M., Wang, Q., Chen, Z., Ma, H., Wang, X., Wu, Z., Zhang, H., … Liu, G. H. (2023). CHIT1-positive microglia drive motor neuron aging in the primate spinal cord. Nature, 10.1038/s41586-023-06783-1. Advance online publication. doi: 10.1038/s41586-023-06783-1
