事业成功、家庭和谐的你，人到中年是不是有一些小烦恼？儿女迟迟不愿结婚生子，在母胎solo的道路上越走越远……无意义争吵还是眼不见为净？不如用科学说服他们！
最近，荷兰阿姆斯特丹大学的研究团队激情入场，用科学帮心急如焚的家长们解释了，为什么他们希望自己的孩子30岁前结婚生子[1]。日常被催也日常摆烂的派派面对这项研究也只好两手摊开：“我有被劝到”。
自然界中，大多数生物的终极目标都是繁衍，在高死亡率低寿命的压力下，想要将自己的种族延续下午，只有通过繁衍才能实现[2]。为此，不少生物甚至选择用尽一生一世来完成繁衍行为，在一次交配后就迎来生命的终点[3]。
当然，以人类为首的很多哺乳动物不属于这个范畴，但在人类漫长的一生中，从性成熟开始，正常繁殖的年龄也不过短短20年（女性20-40岁，因为女性生育年龄更窄，且夫妻年龄大多相仿，故下文主要讲述女性生殖衰老相关问题）[4]。
图注：人类的生育力随年龄变化的倒U型关系
过高或者过低的育龄，都会给产妇及胎儿带来健康危害：子痫、早产流产等，在20岁以下和40岁以上的孕产妇身上都时有发生[5]。前者是因为身体发育尚未成熟，那后者又是为什么呢？
生殖衰老。
不过想要了解生殖衰老，需要先了解的是生殖细胞的形成过程。
图注：人类卵子（左）和精子（右）的形成过程
组成新生命的卵子和精子，分别由初级卵母细胞和初级精母细胞分化而来。我们还在妈妈肚子里的时候，初级卵母/精母细胞就已经准备完毕，然后在继续发育中经历两次减数分裂，形成卵子和精子。
不管是兑换率只有1:1、一生只产出400颗左右的卵细胞，还是兑换率高达4倍、不那么稀有的精子，都会有衰老的烦恼。随着年龄的增长，这两类生殖细胞都会变少，生成困难，且质量不断下降，细胞内错误激增。
这是生殖衰老的主要定量指标，也是后代遭遇先天健康威胁的主要原因之一[6]，且和其他衰老表现一样，这在每个个体中都是不可避免的。
虽然人人都知道，随着年龄的增大，生殖能力会因为生殖衰老而下降，但“生育的能力”究竟是怎样老化的，还需要更精密的研究和解释。
在阿姆斯特丹大学的这项研究中，研究者们从当地学术医疗中心调取了39个不同年龄段女性的卵泡样本，其中包含150个未成熟的卵母细胞，并由此直接从人类组织入手，提交了一份更适合人类宝宝的“生殖衰老指南”。
图注：卵巢、卵泡、卵细胞等示意图
No.1
线粒体功能受损
线粒体功能障碍是名列十二大衰老标识的重要衰老指标，在组成有机体的细胞中，线粒体主要负责提供能量，将摄食获得的葡萄糖等养分转化为细胞能直接应用的能量硬通货——ATP。
而且，卵子里的线粒体不仅提供能量服务，还有一定几率能被遗传给下一代，因此，对生殖衰老来说，线粒体有可能更为重要。于是研究者们去检测了能代表线粒体活化状态的关键酶：丙酮酸脱氢酶PDH。
图注：作为线粒体活化标记的关键酶，PDH能稳稳协助主要ATP合成途径——TCA循环的进行
虽然在年龄增长过程中，PDH的表达并没有发生大幅的变化，但是从头到尾，PDH都在卵母细胞中都高表达。也就是说，长期高强度工作带来的损伤从生命初始便开始积累，根本无需等到个体迈入中年。
图注：各阶段的卵泡，其PDH表达情况（染色情况）都相似，表示染色体活动一以贯之
No.2
氧化应激损伤
线粒体在高强度工作中勉力维持细胞活动，但是其工作过程中逸散出来的活性氧（ROS）及带来的氧化应激损伤却在偷偷搞破坏。
ROS也算是衰老生物学中的常客了，对蛋白质、脂质、DNA等都有可能产生破坏、诱导损伤。经验证，卵母细胞中蛋白质、脂质上的氧化损伤情况都随着年龄的增长而更加明显，反而是对掌管遗传信息的DNA影响有限。
图注：由上到下依次为蛋白质、脂质和DNA氧化情况，只有蛋白质和脂质氧化损伤在随年龄增加
氧化应激损伤不断出现，细胞里自然也有专门用于应对的还原物，如谷胱甘肽等，但年纪越大女性的卵母细胞中，这类还原物的使用率也越高，供不应求。
No.3
能量代谢异常
线粒体可能故障，那线粒体主要负责的能量代谢也岌岌可危。能产出大量ATP的TCA循环，是能量代谢里的关键，但也在衰老过程中深度参与。
图注：TCA循环，及其中参与循环的各种小分子，看到那个眼熟的“NAD+”了吗？划重点，后面要考
研究者们发现，中年女性的卵母细胞中，进入TCA循环的底物在不断增加，但产出量却没有跟上。
原料消耗增多了却不能提高产能？那它这TCA循环不行啊。同时，能量中枢出问题后，细胞能采取的应急措施可能有2种：换用替代方法产能（糖酵解等）；或者开始“摆烂”，甚至一老了之。
第一种方法的确能短暂缓解细胞的困境，但不仅存在能量供给不足的问题，还无法合理利用氧气完成正常的细胞呼吸，隐患重重。显然卵母细胞也是这样想的，因为检测发现，在TCA循环故障的时候，糖酵解却没有因此明显增多；第二种方法呢……不说也罢……
而且，除了能量中枢故障，卵母细胞里与衰老和能量代谢都密切相关的NAD+合成也大受打击。
和TCA循环的毛病一样，也存在底物充足，但是就是合成不出NAD+的情况。但雪上加霜的是，还有其他相关研究表示，NAD+不仅合成不足，降解还快。一种名为CD38的酶主要负责降解NAD+，随着年龄的增长，CD38表达也增加[6]。
图注：上半彩色图表示NAD+含量随年龄增长的变化，下半黑白图表示CD38随年龄增长的变化
No.4
累及生物合成
最后，在上面一众负面buff的共同影响下，问题蔓延到了能量代谢的范畴外：核苷酸的合成也受到影响。
核苷酸是组成DNA的原料小分子，没有核苷酸支持，细胞分裂会受影响，DNA损伤修复也难以为继，前者与其完成完整分化成为正常成熟卵子有关，后者在所有细胞中都与衰老息息相关。
图注：核苷酸合成原料随年龄增长而减少
虽然本文中表示，卵母细胞DNA受到的氧化应激攻击不会因为年龄的增长而变多，但是之前有类似研究表示，随年龄增长，卵母细胞中染色体（DNA在细胞核内的主要形式）会出现更高的错误率，且这种错误是造成受孕失败或流产的原因之一[4]。
图注：不同年龄有不同的染色体出错率
就这样，从线粒体到能量代谢到其他基础细胞功能，年龄一点点摧毁了卵母细胞，并通过卵母细胞给予生育能力温水煮青蛙般的致命打击。
虽然不少包括本文在内的不少研究或论文，都站在协助父母催婚的统一战线上，并提供强力炮火，但是！作为被催的一方，我们也并非完全被动。被科学催婚？不如抢过科学的武器，合理晚育。
在之前就有研究表示，通过操纵与维持生物体内卵泡的质量和数量，可能会延长女性的生殖寿命和健康寿命[7]，本篇研究也给出了一些可能可行的努力方向。
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通过卵质转移进行线粒体替代疗法。简言之就是，把年轻健康的女性捐献者的卵母细胞细胞质抽出来，注入到高龄女性的卵母细胞中，以免除老化细胞中线粒体等细胞器造成的影响。这种方法现如今的确是人类辅助生殖技术中的热点[8]，但是存在一定医疗风险和伦理问题；
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补充NAD+及其前体。相比之下，这种方法就安全、简便得多，先前的研究已经证明，补充常见NAD+前体，如NMN等，能改善卵母细胞质量，提高生育能力[9]。巧了这不是，NMN等NAD+前体也是抗衰物质中数一数二的“弄潮儿”，一边延长寿命一边提升生育力，简直不要太快乐；
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Sirtuins激活。NAD+除了自身功能，其在抗衰老中还有一个重要的作用：激活下游长寿蛋白Sirtuins。除了补充NAD+，直接激活Sirtuins也被证明是一种改善生殖衰老的好办法，过表达SIRT2，或者用激活剂活化SIRT1，都能提高生育力[9-10]；
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针对氧化应激损伤补充抗氧化剂。既然氧化应激损伤在卵母细胞衰老、乃至生育力下降中责无旁贷，那对症下药不久好了，之前在人体临床中大放异彩的甘氨酸-NAC抗衰组合被证明能改善谷胱甘肽缺乏症和线粒体功能，因此对缓解生殖衰老也有一定潜力；
……
虽然我结婚晚，但是我抗衰早呀！只要抗衰方法选得好，父母的“科学催婚”就落不到我头上，还能顺便收获其他抗衰带来的好处，岂不美滋滋？
几年前，主流媒体曾把推荐生育年龄划到25-29岁（多指女性），引发热议，赞成的也有，反对的更不在少数。
但对压力越来越大的现代人来说，这是困难的。并非是对结婚生子这件事本身的排斥，更谈不上对父母“迟来的叛逆”，而是学业、职业、生活等多方拉扯下，25-29岁结婚生子正在成为一种“奢望”。
在有最旺盛精力、最多想法的年岁，对生活的憧憬和规划很难兼顾到每一面，有人选择婚姻和孩子，自然就有人选择自己，既然这样，那不如寄希望于未来科学。
人们对生殖衰老的了解越来越透彻，未来就越有可能掀翻所谓的“最佳生育年龄”，在不影响人类延续的前提下，让每个人都能获得真正的自由。
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参考文献
[1] Smits, M. A. J., Schomakers, B. V., van Weeghel, M., Wever, E. J. M., Wüst, R. C. I., Dijk, F., Janssens, G. E., Goddijn, M., Mastenbroek, S., Houtkooper, R. H., & Hamer, G. (2023). Human ovarian aging is characterized by oxidative damage and mitochondrial dysfunction. Human reproduction (Oxford, England), dead177. Advance online publication. https://doi.org/10.1093/humrep/dead177
[2] Barnard, C.J. (1983). The Ecology of Reproduction. In: Animal Behaviour. Springer, Boston, MA. https://doi.org/10.1007/978-1-4615-9781-0_8
[3] Gaschk, J. L., Del Simone, K., Wilson, R. S., & Clemente, C. J. (2023). Resting disparity in quoll semelparity: examining the sex-linked behaviours of wild roaming northern quolls (Dasyurus hallucatus) during breeding season. Royal Society open science, 10(2), 221180. https://doi.org/10.1098/rsos.221180
[4] Gruhn, J. R., Zielinska, A. P., Shukla, V., Blanshard, R., Capalbo, A., Cimadomo, D., Nikiforov, D., Chan, A. C., Newnham, L. J., Vogel, I., Scarica, C., Krapchev, M., Taylor, D., Kristensen, S. G., Cheng, J., Ernst, E., Bjørn, A. B., Colmorn, L. B., Blayney, M., Elder, K., … Hoffmann, E. R. (2019). Chromosome errors in human eggs shape natural fertility over reproductive life span. Science (New York, N.Y.), 365(6460), 1466–1469. https://doi.org/10.1126/science.aav7321
[5] Li, X., Zhang, B., Zheng, J., Chen, H., Zheng, J., Xu, X., Wang, W., Sun, C., Lin, W., Chen, K., Xu, Z., Zhang, H., & Wang, J. (2022). Clinical Biochemical Indicators and Intestinal Microbiota Testing Reveal the Influence of Reproductive Age Extending from the Mother to the Offspring. Microbiology spectrum, 10(5), e0107622. https://doi.org/10.1128/spectrum.01076-22
[6] Rosalba Perrone, Prasanna Vadhana Ashok Kumaar, Lauren Haky, Cosmo Hahn, Rebeccah Riley, Julia Balough, Giuliana Zaza, Bikem Soygur, Kaitlyn Hung, Leandro Prado, Herbert G. Kasler, Ritesh Tiwari, Hiroyuki Matsui, Genesis Vega Hormazabal, Francesca Elizabeth Duncan, Eric Verdin. (2023). CD38 regulates ovarian function and fecundity via NAD+ metabolism. bioRxiv. 539779. https://doi.org/10.1101/2023.05.08.539779
[7] Dong, L., Teh, D. B. L., Kennedy, B. K., & Huang, Z. (2023). Unraveling female reproductive senescence to enhance healthy longevity. Cell research, 33(1), 11–29. https://doi.org/10.1038/s41422-022-00718-7
[8] 李军锋，张家骅. (2004). 卵细胞质转移的研究进展. 遗传, 2004, 26(3): 0-294. http://www.chinagene.cn/CN/Y2004/V26/I3/0
[9] Bertoldo, M. J., Listijono, D. R., Ho, W. J., Riepsamen, A. H., Goss, D. M., Richani, D., Jin, X. L., Mahbub, S., Campbell, J. M., Habibalahi, A., Loh, W. N., Youngson, N. A., Maniam, J., Wong, A. S. A., Selesniemi, K., Bustamante, S., Li, C., Zhao, Y., Marinova, M. B., Kim, L. J., … Wu, L. E. (2020). NAD+ Repletion Rescues Female Fertility during Reproductive Aging. Cell reports, 30(6), 1670–1681.e7. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.01.058
[10] Guo, L., Liu, X., Chen, H., Wang, W., Gu, C., & Li, B. (2022). Decrease in ovarian reserve through the inhibition of SIRT1-mediated oxidative phosphorylation. Aging, 14(5), 2335–2347. https://doi.org/10.18632/aging.203942
“30岁还不结婚生子？”科学催婚，更适合人类宝宝的“生殖衰老应对指南”
