Cell重磅：大脑衰老从脑白质开始，另一部位成不老“防线”！斯坦福发布基因图谱，揭示饮食限制、换血如何延缓大脑衰老
人类的大脑像星空一样复杂又神秘，我们常常好奇，衰老会给大脑带来怎样的改变？最近，国际顶尖生命科学期刊Cell又发重磅综述，为大家揭开了大脑衰老之谜！
这篇集结了斯坦福大学神经科学教授Tony Wyss-Coray、马普衰老研究所创始所长Linda Partridge等衰老生物学研究大咖作者的论文，首次在基因层面建立衰老大脑图谱，揭示了大脑的不同部位在衰老过程中发生的改变[1]。
读完这篇论文你会发现，原来大脑衰老是一个由内而外、“由白到灰”的过程，更有部分脑区，完全不受衰老影响！
人的大脑分为左右两个半球，中间由神经纤维构成的胼胝体相连。如果用一把锋利的大刀将大脑从上至下剖开，会发现它的剖面分为灰质和白质。
图注：大脑剖面图。外层红色部位代表灰质，内层黄色部位代表白质。中间连接大脑半球的神经纤维称为胼胝体。
灰质又称大脑皮层，也就是大脑表层数厘米厚，由神经细胞聚集而成的部分，是思考等复杂回路的中枢，也就是我们所有思维活动的真正“指挥部”。
而白质又称大脑髓质，主要由髓鞘包裹的神经轴突组成。神经轴突是神经细胞的长突起，负责沟通不同脑区的灰质，传递动作电位（神经信号）。简而言之，脑白质就像城市中的电缆，起到为不同区域“指挥部”传递信号的作用。
在本文开头提及的研究中，研究者通过对横跨7个年龄、15个脑区的1076个小鼠大脑样本进行RNA测序，确定了神经胶质细胞衰老的全脑基因特征。面对衰老，不同的脑区的确表现出不同的基因表达变化。
图注：随着年龄增长，大脑中不同区域相关基因的表达变化。Corp. cal.: 胼胝体；Cereb: 小脑；Caud. put.：尾状核；Ent. cor.: 内嗅皮层
这15个脑区分别为3个皮质区（运动区、视觉区和内嗅皮层）、海马前部（背侧）和后部（腹侧）、下丘脑、丘脑、尾状核、脑桥、髓质、小脑、嗅球和胼胝体、脉络膜丛以及脑室下区。
分析不同脑区中随年龄增长产生明显变化的差异表达基因（differentially expressed genes，DEGs）水平，发现随着小鼠的衰老，白质丰富的尾状核、小脑和胼胝体的DEG变化最为可观，其中胼胝体的DEG更是在12-18个月之间有10倍的差异。
相比之下，大脑皮质的衰老相关基因表达变化则不那么明显。例如，视觉皮层（Vis. cor.）的DEG在年龄较大时才出现稳定增加，而运动皮层（Mot. cor.）在12个月时就已表现出明显的扰动，直到21个月才出现明显增加。
更有在衰老面前表现得十分“坚定”的内嗅皮层，DEG基本不受年龄影响。
图注：各脑区的CAS变化速度及两性CAS速度对比
从这些衰老相关基因中筛选出82个基因，形成更能综合评估大脑衰老的共同衰老评分（common aging score，CAS），并使用线性模型的斜率来度量不同脑区的“CAS速度”，即衰老速度，研究者发现大脑皮层的衰老速度仅为胼胝体区域的三分之一。
使用脑空间转录组学分别分析6个月（青年，约人类20岁）、18个月（中年，约人类60岁）和21个月（老年，约人类70岁）小鼠的CAS评分，发现脑白质纤维束（包括胼胝体及其他纤维束亚结构）有明显的CAS评分增加，证明脑白质在大脑衰老过程中首当其冲。
大量研究发现，女性的预期寿命高于男性，但伴随衰老发生的认知能力下降速度更快，阿尔茨海默症患病率更高[2]。这是为什么呢？原因可能如下：
在本研究中发现，尽管两性大脑衰老的过程在基因表达层面很大程度上是相似的，但还是存在差异：男性大脑中，与不饱和脂肪酸生物合成、脂肪酰辅酶A代谢和未折叠蛋白反应相关的基因随年龄增长而增加；而女性大脑中，抗原呈递、T细胞介导的细胞毒性及固有免疫反应等炎性相关基因在衰老过程中表达增加。
不管是脂质合成的改变，还是炎性基因的表达，都与大脑中脑白质髓鞘状态的变化息息相关：脂质合成有助于髓鞘生成，而免疫反应会破坏髓鞘。作为脑白质中的保护结构，髓鞘包裹于神经轴突上，保护其不受损伤，所以在保护认知能力中，髓鞘也是十分重要的。
除了基因表达差异带来的影响，还曾有啮齿动物实验表明，髓鞘的合成与维持还与少突胶质细胞相关。男性胼胝体、穹窿和脊髓中，少突胶质细胞的密度比女性高20-40%，而女性少突胶质细胞生成与凋亡的速度是男性两倍，少突胶质细胞越少，髓鞘也越少，认知功能也就越得不到保护[3]。
此外，两性大脑在面对压力时的反应也有所不同，雌性哺乳动物大脑对压力更敏感。雌激素会诱导前额叶皮层神经元的树突长度增加，这些神经元投射到产生应激反应的杏仁核，增加应激敏感性。
较高的压力敏感性会永久地将女性大脑相关区域的基因表达转变为老年和阿尔茨海默症样状态[4]。人们常说“化压力为动力”，但“化压力为痴呆”也是一种可能！
分析过大脑衰老的区域差异和男女大脑衰老的不同状态，曾通过异龄异体共生实验证实年轻血液可逆转衰老小鼠认知功能障碍的Tony Wyss-Coray教授[5]，这次也没有忘记研究换血对大脑区域性衰老的影响，并与饮食限制这一证据较为完善的抗衰方案并列分析。
在对19个月大的老年小鼠进行4周的急性饮食限制（acute dietary restriction，aDR）或注射幼鼠血浆（young mouse plasma，YMP）后，研究者观察并分析了它们的大脑区域性基因表达改变。
饮食限制主要调节嗅球、小脑和皮质的基因表达，特别是小脑中与生物钟调节有关的基因；而换血则主要上调脑室下区与干细胞分化和神经元成熟相关的分子通路，并导致尾状核、下丘脑、脑室下区、和几个皮质区域的衰老状况缓解，也就是前文提到的共同衰老评分（CAS）显著减少。
图注：急性饮食限制和年轻血浆注射给不同脑区的DEGs和CAS带来的改变
时光派点评
对于大脑衰老的探索是衰老生物学研究的重要一环。随着脑衰老图谱的不断完善，相信开启大脑衰老迷宫的钥匙就在不远处等待我们发现，或许不受衰老影响的内嗅皮质就是其中关键。
内嗅皮质与记忆、空间定位、时间感知等能力紧密相关，曾有研究表明，它是阿尔茨海默症最先影响的脑部区域之一[6]。作为衰老过程最有效的守擂方，内嗅皮质这座堡垒，或许就是横亘在正常衰老和病理性衰老之间的分界线呢？
—— TIMEPIE ——
参考文献
[1] Hahn, O., Foltz, A. G., Atkins, M., Kedir, B., Moran-Losada, P., Guldner, I. H., Munson, C., Kern, F., Pálovics, R., Lu, N., Zhang, H., Kaur, A., Hull, J., Huguenard, J. R., Grönke, S., Lehallier, B., Partridge, L., Keller, A., & Wyss-Coray, T. (2023). Atlas of the aging mouse brain reveals white matter as vulnerable foci. Cell, S0092-8674(23)00805-X. Advance online publication. doi: 10.1016/j.cell.2023.07.027
[2] Yuan, Y., Chen, Y. P., Boyd-Kirkup, J., Khaitovich, P., & Somel, M. (2012). Accelerated aging-related transcriptome changes in the female prefrontal cortex. Aging cell, 11(5), 894–901. doi: 10.1111/j.1474-9726.2012.00859.x
[3]Cerghet, M., Skoff, R., Bessert, D., Zhang, Z., Mullins, C., & Ghandour, M. (2006). Proliferation and Death of Oligodendrocytes and Myelin Proteins Are Differentially Regulated in Male and Female Rodents. The Journal Of Neuroscience, 26(5), 1439-1447. doi: 10.1523/jneurosci.2219-05.2006
[4] Joel D. (2011). Male or Female? Brains are Intersex. Frontiers in integrative neuroscience, 5, 57. doi: 10.3389/fnint.2011.00057
[5]Villeda, S. A., Plambeck, K. E., Middeldorp, J., Castellano, J. M., Mosher, K. I., Luo, J., Smith, L. K., Bieri, G., Lin, K., Berdnik, D., Wabl, R., Udeochu, J., Wheatley, E. G., Zou, B., Simmons, D. A., Xie, X. S., Longo, F. M., & Wyss-Coray, T. (2014). Young blood reverses age-related impairments in cognitive function and synaptic plasticity in mice. Nature medicine, 20(6), 659–663. doi: 10.1038/nm.3569
[6]Criscuolo, C., Fontebasso, V., Middei, S., Stazi, M., Ammassari-Teule, M., Yan, S., & Origlia, N. (2017). Entorhinal Cortex dysfunction can be rescued by inhibition of microglial RAGE in an Alzheimer’s disease mouse model. Scientific Reports, 7(1). doi: 10.1038/srep42370
