二甲双胍、雷帕霉素、饮食限制，谁都绕不开的延寿“中介”分子！哈佛大学学者发现全新抗衰机制
作为最受关注的明星抗衰药物之一，关于二甲双胍的抗衰机制讨论一直都是众说纷纭。是激活AMPK、抑制mTOR、调节IGF-1，还是调节SIRTs表达？
几乎每隔几个月，我们都会看到新的二甲双胍研究发布，但又始终让人感觉与这位抗衰明星之间隔着那么一层窗户纸，难以深入了解。
所幸的是，美国学者的一篇新研究似乎为我们在这层窗户纸上捅开了一个小洞。
近日，来自哈佛大学医学院附属麻省总医院的Alexander A Soukas教授团队在eLife杂志上公布了他们有关二甲双胍延寿机制的最新发现 [1]。
在本文中，研究团队证明了醚脂是双胍类药物（包括苯乙双胍和二甲双胍）促进寿命延长作用的必要中间物质。并且醚脂的生物合成状态还会影响饮食限制、雷帕霉素以及线粒体电子传递链抑制等多项衰老干预策略的作用发挥。
在进一步的研究中，研究团队还发现了一种独立于双胍类药物的全新延寿机制的存在，通过激活醚脂合成相关基因fard-1的过表达，即可享有类似双胍类药物的抗衰效果。
不得不说，胍胍真是一座怎么挖也挖不尽的宝藏，总能给我们带来新的惊喜。
接下来就让我们一起来看看，醚脂是如何成为二甲双胍的“扼住咽喉之人”的吧！
由于其基因组相对容易操作、身体透明容易观察到细胞核分子事件、平均寿命有两周（不过长也不过短）等特性，经典的生物模型之一——秀丽隐杆线虫，被选择成为了本次研究的实验对象。
图片来源：https://zh.wikipedia.org/zh-cn/%E7%A7%80%E9%BA%97%E9%9A%B1%E6%A1%BF%E7%B7%9A%E8%9F%B2
通过在秀丽隐杆线虫身上进行的一系列研究与分析，实验团队证实了双胍类药物主要是通过刺激醚脂在生物体内的合成来发挥其寿命延长作用的，并且一旦醚脂的合成出现缺损，这种延寿作用就会被阻断。
对此，研究者们指出，其背后的原理可能与醚脂对长寿转录因子SKN-1、核因子红细胞2相关因子 (Nrf2)的必要信使作用有关。
在详细解释这其中的种种奥秘之前，我们还是先来了解一下今天的主角。
1）醚脂与它合成酶三兄弟
醚脂是细胞膜的主要结构成分。大量的研究已经证实，醚脂在调节细胞分化 [2-5]、细胞信号传导 [6, 7]等方面均起到重要作用作用，并且可以作为抗氧化剂对抗氧化应激反应 [8-11]。
事实上，在此之前就已经有研究发现了醚脂水平的变化与人类衰老和长寿之间的联系 [12, 13]。在Covarrubias等人的研究中，有几种性别特异性的醚脂特征被认为与更好的抗氧化能力相关，是家族性长寿的标志 [13]。而在另一篇研究中，研究者则发现，百岁老人的醚脂具有更强的抗脂质过氧化能力 [12]。
在生物体内醚脂合成的过程中，有三种酶以及对他们进行调控的基因被发现非常关键，包括GNPAT/acl-7、AGPS/ads-1和FAR1/fard-1 [14-16]。
图注：秀丽隐杆线虫的醚脂合成由三种酶催化：脂肪酰基还原酶 FARD-1、酰基转移酶 ACL-7 和磷酸烷基甘油酯合成酶 ADS-1。后两者定位于过氧化物酶体腔内。
有趣的是，据有关研究报道，在秀丽隐杆线虫中，这三种主要酶中任何一种的功能丧失突变，都会导致线虫无法产生醚脂，并且会缩短其寿命 [17, 18]。
2）双胍类药物
也正是因此，研究者们开始思考，双胍类药物的延寿机制是否与醚脂的生物合成有关？
答案是肯定的。
实验人员分别敲除了线虫的ads-1、acl-7以及fard-1基因。
结果显示，被敲除任何一个基因的线虫即使在服用二甲双胍或苯乙双胍后仍表现出一定的寿命延长，但寿命延长的百分比中位数要显著低于对照组。
图注：分别敲除了fard-7、acl-7、 ads-1基因之后线虫的存活率，黄色、绿色、蓝色实线为敲除后的对照组，虚线为服用双胍类药物后被敲除组
换句话说，与上文提到的前人发现一致，三大酶的调控基因中的任何一个出现功能障碍，都会显著削弱双胍类药物的寿命延长作用。
3）饮食限制、雷帕霉素、IGF-1抑制、线粒体功能抑制
不仅如此，研究者们还探索了醚脂对于涉及代谢或营养感应途径的多种长寿范式中的作用，包括饮食限制、雷帕霉素、胰岛素/类胰岛素生长因子-1信号传导抑制（IGF-1）以及线粒体功能抑制等 [19-22]。
像之前的实验一样，科学家们同样敲除了野生型线虫和对应上述四种长寿范式的四种长寿基因突变体（eat-2，raga-1，daf-2，isp-1）线虫中的所有三种醚脂生物合成酶所需基因。
在四种长寿基因突变体中，isp-1、raga-1 和 eat-2 突变体的寿命延长受到了限制，而daf-2突变体的寿命则未受影响。这也意味着，在这几种常见的抗衰干预手段中，醚脂同样占据着至关重要的地位。
图注：从左到右分别为isp-1、raga-1以及eat-1突变基因线虫，他们分别被敲除了fard-1、acl-7、ads-1基因，存活率相比对照组明显降低，与正常无突变基因个体相似
总结而言，科学家们通过以上实验，验证了醚脂的生物合成对于使用双胍类药物、饮食限制、雷帕霉素以及线粒体功能抑制四大干预手段抗衰作用正常生效的必要性。
没想到我们的“抗衰明星”们，却要受制于这小小的一团分子。
对此，研究者们自然是非常好奇，这平日里不咋起眼的醚脂，究竟是怎么就偷偷地在长寿之路上混成了如今“一夫当关，万夫莫开”的无双地位的呢？
由于醚脂是细胞膜的主要结构成分，科学家们最先猜想，可能是醚脂合成缺陷会降低蠕虫体内双胍的生物利用度，从而损害药物作用。
但数据分析结果显示，醚脂质合成的缺陷不会显著影响二甲双胍和苯乙双胍处理的线虫中双胍的水平。
显然，醚脂赖以成就无双地位的“绝技”还另有其“人”。
就在这时，研究者们注意到了一个奇怪的现象：苯乙双胍处理过的动物的体脂肪的数量相比对照组普遍较少。
而研究团队在过去就已经发现，营养和应激反应转录因子SKN-1/Nrf 的功能增益突变会导致年龄依赖性的体脂肪耗竭（以下简称Asdf） [23, 24]。
再想到成年早期（生长减缓）体脂肪的减少，研究团队便猜测，双胍类药物可能会以依赖SKN-1的方式来激活代谢应激防御，从而促进长寿。
凑成真相的拼图一块块浮现。
又一块拼图是服用双胍类药物的线虫会在成年后第3天产生一种与SKN-1功能增益突变体类似的Asdf表型。
另一块拼图，则是科学家们发现，三个醚脂生物合成基因中任何一个的功能缺失突变都能完全阻止双胍类药物介导的Asdf表型。
最后一块拼图显示，在SKN-1功能缺失的突变体中，双胍类药物介导的体脂肪耗竭明显减弱。
图注：在SKN-1功能缺失的突变体中，双胍类药物接到的体脂耗竭明显减弱（图中绿色部分，左为SKN-1功能正常组）
这表明醚脂生物合成的缺失将会阻断双胍类药物经由SKN-1通路激活的体脂肪耗竭，以及连带着一起的，长寿促进作用。
至此，真相浮出水面，醚脂与SKN-1通路正式搭线。
对此，研究者们总结道，生物合成的醚脂激活了SKN-1 通路，使得双胍类药物通过SKN-1通路提高了脂质利用率和先天免疫基因表达，激活了代谢应激防御反应，从而驱动体脂耗竭，并对抗典型的氧化应激反应，最终达到了延长寿命的作用。
除了上面两点外，论文中还公布了另外一条令人惊喜的研究成果。
为了确定单独刺激醚脂的生物合成是否也有延寿作用，研究团队检测了过表达唯一一种用于合成醚脂生物生成所需的脂肪醇的秀丽隐杆线虫脂肪酸还原酶fard-1对寿命的影响。
实验结果显示，单独过表达fard-1就能够显著延长线虫的寿命。并且在敲除三种醚脂生物合成酶后，这种延寿效果会被显著抑制。
最后，研究者们还测试了过表达fard-1导致的寿命延长是否与双胍类药物介导的长寿具有相同的遗传依赖性。
研究者们在过表达线虫fard-1基因的情况下分别敲除了线虫的skn-1/Nrf、aak-2/AMPK和daf-16/FoxO基因，其中 skn-1/Nrf 和 aak-2/AMPK已经被证明是二甲双胍刺激寿命延长所必需的，而daf-16/FoxO不是 [25, 26]。
但基因敲除的结果却显示，敲除这三种基因的中的任意一种都会抑制过表达fard基因带来的延寿作用。这也就意味着它与双胍类药物介导的寿命延长在机理上相似，但并不完全相同。
图注：分别敲除skn-1、aak-2、daf-16基因后线虫的生存率
对此，论文作者点评道，也许在不久的将来，人类就可以基于激活醚脂在生物体内的合成开发出一套更有针对性的全新抗衰疗法，不需要二甲也不需要雷帕霉素，不用饮食限制一样有效。
时光派点评
可能已经有读者朋友注意到了，本次研究中，研究者们主要使用的双胍类药物是苯乙双胍，原因是苯乙双胍与二甲双胍不同，不需要特定的转运体就能更容易地被吸收 [27-29]，而且能更稳定地延长秀丽隐杆线虫的寿命。
但是，这并不意味着苯乙双胍对于人类来说也比二甲双胍要更好。由于苯乙双胍与细胞膜内亲和力更高的特性，其很难被清除，这就可能会影响机体的氧化磷酸化，并且苯乙双胍不能促进乳酸的氧化，这两者结合，将导致血液中乳酸浓度过高，会有严重的乳酸中毒风险 [30, 31]。
这当然不是说这次研究没有意义，事实上，通过这次研究，我们认识了二甲双胍发挥延寿作用的又一通路，这其实也从侧面佐证了二甲双胍用于人类抗衰的可靠性。
读完这篇研究，派派隐约间似乎看到，一束束阳光已经穿透那层窗户纸上被捅开的小洞，照进人类星火点点的长生黑屋，一条大道已经摆在了我们的眼前。
—— TIMEPIE ——
参考文献
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