延寿30.5%，惨遭禁售后又重出江湖？NAC：我背后的曲折你可知道？
著名的美国贝勒医学院曾发现，N-乙酰半胱氨酸（NAC）与甘氨酸组成的搭档能从线粒体功能、炎症、认知等多方面改善八旬老人的衰老状况，部分重要的衰老指标甚至被逆转回到21岁的青少年水平[1]。
这一研究结果自然引起了人们对这一抗衰搭档的购买热潮，但是不久却发现其中之一的NAC补剂被销售平台全面下架了。
这样一个有三十多年销售历史且抗衰效果显著的营养补剂为何会被突然“禁售”？受此重创的NAC补剂后续是销声匿迹还是东山再起？今天跟派派一起来看看NAC补剂的曲折经历。
NAC的销售历史并不短，据资料显示，它在1963年被批准作为治疗阻塞性肺病的吸入药物。可能是在售卖过程中商家发现了这种物质广泛的健康益处，NAC也逐渐被作为膳食补充剂销售。
近30年来，NAC一直以药物和膳食补充剂两种身份在市面上销售。
但是，在2020年，美国食品药品监督管理局（FDA）向几家宣传NAC补剂能解酒的公司发出了警告信，称他们非法将药物成分作为膳食补充剂售卖。
原来，FDA针对药品和膳食补充剂的监管程度不同，膳食补充剂本质是一种食品，不能宣传其具有治疗疾病的功效。
“解酒”这一功效被FDA视为是宣传“治疗酒精中毒”（酒精中毒被认为是一种疾病），违反了膳食补充剂的规定。再加上NAC作为药物销售的时间更长，因此FDA认为它并不属于膳食补充剂范畴。
FDA这一系列操作传递出的信息就是，美国官方监管机构不承认NAC膳食补充剂的身份，再以这个身份继续销售就是非法的。为了规避这一风险，国外主流购物平台亚马逊在2021年下架了所有NAC补剂。
“禁售”并没有让NAC补剂从此销声匿迹，以美国天然食品协会（NPA）和营养委员会（CRN）为首的一批NAC膳食补充剂支持团体向FDA提出了抗议。
他们搜集和整理NAC作为膳食补充剂销售的长久历史和它上市后的安全信息，极力向FDA证明这种物质作为膳食补充剂销售是安全合规的，不应将它排除在膳食补充剂之外。
或许是迫于这众多的反对声，FDA最终做出了妥协。
在2022年4月，FDA发布文件表示，在过往的数据中没有发现NAC作为膳食补充剂销售的安全问题，将继续对其进行全面的安全性审查，在没有出台“NAC被排除在膳食补充剂定义之外”的正式规定之前，NAC可以被作为膳食补充剂合法销售。
至此，NAC作为膳食补充剂销售的风波暂时落下了帷幕。
看完NAC补剂的曲折经历，让人们不禁好奇，它究竟有什么魔力，能让美国这么多社会团体齐心协力为它对抗美国官方食品药品监管的最大机构？NAC补剂又是因何成为抗衰的一员大将？
这其中的答案要归咎于NAC出色的抗氧化和抗炎功效。
No.1
重要的抗氧化剂谷胱甘肽前体
NAC具有直接的抗氧化特性，其化学结构决定了它的官能团能与活性氧（ROS）和其他氧化剂相互作用。作为一种硫醇化合物，NAC的硫醇基（-SH）可以向不稳定的ROS提供电子，有效中和它们的氧化性，防止ROS对细胞造成伤害[2]。
图注：NAC的化学结构
除了直接与氧化剂发生反应，NAC还能转化成重要的抗氧化剂谷胱甘肽（GSH），间接发挥抗氧化作用。
谷胱甘肽（GSH）是人体中最重要的抗氧化剂之一，但不幸的是，GSH水平会随着年龄的增长而降低。有研究显示，与年轻人相比，老年人肌肉中的GSH浓度降低了66%[3]。
GSH合成受损是其缺乏的最主要原因，而NAC正是GSH合成中重要的一环，它提供了GSH合成限速步骤的原料——半胱氨酸[4]。
图注：谷胱甘肽（GSH）的合成[3]
No.2
延寿效果显著
NAC的抗氧化性不仅能中和细胞内有害的ROS，还能延长生物体的寿命。现有的研究发现，NAC能延长秀丽隐杆线虫、果蝇、小鼠等多种实验动物的寿命。
在秀丽隐杆线虫的实验中，NAC提高了线虫对氧化应激的抵抗力，由此产生的益处使线虫的寿命延长了30.5%。[5]
与线虫实验不同，NAC则以另一个作用角度延长果蝇寿命。果蝇的衰老伴随着RNA稳态的下降，NAC从这一点入手，调控特定mRNA基因的表达，增强了RNA水平的稳定性，进而延长果蝇寿命26.6%！[6]
医学研究必不可少的小鼠自然也不会缺席对NAC效果的评判。在美国大型抗衰研究ITP同款小鼠的实验中，研究者们发现NAC能显著延长雄性小鼠的寿命。遗憾的是雌性小鼠的寿命没有被NAC影响。[7]
图注：NAC处理衰老模型小鼠的生存曲线图，左图为雌性，右图为雄性。灰色实线为对照组，黑色长虚线为高剂量NAC处理组，黑色短虚线为低剂量NAC处理组[7]。
No.3
对抗炎症的能手，多水平实验有效
慢性炎症是12大衰老标识之一，不仅与其他衰老标识之间关系密切，而且与癌症、心血管疾病、神经退行性疾病等老年病息息相关。
图注：慢性炎症与疾病
研究表明，NAC也是对抗炎症的一员大将，在细胞、动物、人体多水平实验上都展现出抗炎效果。
在体外细胞实验中，NAC能抑制经典衰老因子NF-κB。这种抑制有助于降低细胞炎症水平，对细胞起到免疫调节和保护作用[8-10]。
在动物实验中，多项研究表明，NAC可以通过抑制促炎的细胞因子（比如，肿瘤坏死因子TNF）产生，调节ROS，减少炎症相关蛋白、细胞的增加等方式，缓解小鼠血清、脾脏、呼吸道和肺部的炎症[11-14]。
在人体中，NAC则是充分展现自己的能力，同时表达以上两种抗炎途径，既能降低人体细胞中NF-κB的活性，又能降低IL-8在内的促炎细胞因子水平，不遗余力地缓解人体的炎症反应[15]。
这样出色的抗氧延寿表现，加上证据完善的抗炎效果，NAC膳食补充剂自然而然地受到了大众的青睐。
时光派点评
NAC作为药物已有六十多年历史，作为营养补剂也有三十几年，几十年的长盛不衰说明这种物质在药物和补剂领域的功效都受到了大众的认可。
如今，学界和商业领域都在不断探索NAC新的功效，它与衰老之间的联系也越来越紧密，连我们熟知的抗衰极客，硅谷富豪Bryan Johnson都把它列入了自己的抗衰补剂清单。
图注：Bryan Johnson的抗衰补剂清单（部分）
虽然前两年的“禁售”风波好像一场NAC补剂行业的地震，但对我们消费者来说未尝不是一件好事。这意味着监管单位将更加严格地审查NAC补剂的安全性和有效性，药物和补剂之间的界线将更加清晰。相信在接受严格审查之后仍然获批售卖的NAC补剂，大家服用起来也会更安心。
—— TIMEPIE ——
参考文献
[1] Kumar P, Liu C, Hsu JW, et al. Glycine and N-acetylcysteine (GlyNAC) supplementation in older adults improves glutathione deficiency, oxidative stress, mitochondrial dysfunction, inflammation, insulin resistance, endothelial dysfunction, genotoxicity, muscle strength, and cognition: Results of a pilot clinical trial. Clin Transl Med. 2021;11(3):e372. doi:10.1002/ctm2.372
[2] Aldini G, Altomare A, Baron G, et al. N-Acetylcysteine as an antioxidant and disulphide breaking agent: the reasons why. Free Radic Res. 2018;52(7):751-762. doi:10.1080/10715762.2018.1468564
[3] Kumar P, Liu C, Suliburk J, et al. Supplementing Glycine and N-Acetylcysteine (GlyNAC) in Older Adults Improves Glutathione Deficiency, Oxidative Stress, Mitochondrial Dysfunction, Inflammation, Physical Function, and Aging Hallmarks: A Randomized Clinical Trial. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2023;78(1):75-89. doi:10.1093/gerona/glac135
[4] Forman HJ, Zhang H, Rinna A. Glutathione: overview of its protective roles, measurement, and biosynthesis. Mol Aspects Med. 2009;30(1-2):1-12. doi:10.1016/j.mam.2008.08.006
[5] Oh SI, Park JK, Park SK. Lifespan extension and increased resistance to environmental stressors by N-acetyl-L-cysteine in Caenorhabditis elegans. Clinics (Sao Paulo). 2015;70(5):380-386. doi:10.6061/clinics/2015(05)13
[6] Brack C, Bechter-Thüring E, Labuhn M. N-acetylcysteine slows down ageing and increases the life span of Drosophila melanogaster. Cell Mol Life Sci. 1997;53(11-12):960-966. doi:10.1007/pl00013199
[7] Flurkey K, Astle CM, Harrison DE. Life extension by diet restriction and N-acetyl-L-cysteine in genetically heterogeneous mice. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2010;65(12):1275-1284. doi:10.1093/gerona/glq155
[8] Pajonk F, Riess K, Sommer A, McBride WH. N-acetyl-L-cysteine inhibits 26S proteasome function: implications for effects on NF-kappaB activation. Free Radic Biol Med. 2002;32(6):536-543. doi:10.1016/s0891-5849(02)00743-8
[9] Tardiolo G, Bramanti P, Mazzon E. Overview on the Effects of N-Acetylcysteine in Neurodegenerative Diseases. Molecules. 2018;23(12):3305. Published 2018 Dec 13. doi:10.3390/molecules23123305
[10] Omara FO, Blakley BR, Bernier J, Fournier M. Immunomodulatory and protective effects of N-acetylcysteine in mitogen-activated murine splenocytes in vitro. Toxicology. 1997;116(1-3):219-226. doi:10.1016/s0300-483x(96)03520-2
[11] Peristeris P, Clark BD, Gatti S, et al. N-acetylcysteine and glutathione as inhibitors of tumor necrosis factor production. Cell Immunol. 1992;140(2):390-399. doi:10.1016/0008-8749(92)90205-4
[12] Lee PH, Hong J, Jang AS. N-acetylcysteine decreases airway inflammation and responsiveness in asthma by modulating claudin 18 expression. Korean J Intern Med. 2020;35(5):1229-1237. doi:10.3904/kjim.2019.105
[13] Nie X, Li Q, Cai G, Dai Y, Zhang J. The effect of N-acetylcysteine on Clara cells and Clara cell 16 kDa protein in a murine model of allergen-induced airway inflammation. Respirology. 2005;10(2):157-163. doi:10.1111/j.1440-1843.2005.00698.x
[14] Choi SM, Lee PH, An MH, et al. N-acetylcysteine decreases lung inflammation and fibrosis by modulating ROS and Nrf2 in mice model exposed to particulate matter. Immunopharmacol Immunotoxicol. 2022;44(6):832-837. doi:10.1080/08923973.2022.2086138
[15] Paterson RL, Galley HF, Webster NR. The effect of N-acetylcysteine on nuclear factor-kappa B activation, interleukin-6, interleukin-8, and intercellular adhesion molecule-1 expression in patients with sepsis. Crit Care Med. 2003;31(11):2574-2578. doi:10.1097/01.CCM.0000089945.69588.18
[16] NAC新闻报道
https://www.nutraceuticalsworld.com/issues/2022-03/view_columns/nac-supplements-could-be-banned-unless-fda-reverses-course/
https://naturalmedicines.therapeuticresearch.com/news/news-items/2021/january/n-acetyl-cysteine-supplement,-drug,-or-both.aspx
https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/guidance-industry-policy-regarding-n-acetyl-l-cysteine
