细胞重编程最新进展！返老还童终成真？Cell子刊：北京大学邓宏魁团队教你如何用化学“操纵细胞命运”
鹤发童颜、永葆童心是很多人希望达到的人生境界，但如果真的一键变回小孩，你愿意吗？
作为当今世界上最有可能真正实现“返老还童”的技术，每当大洋彼岸传来有关细胞重编程的新闻，总会引发热烈讨论。
然而，这项听起来近乎科幻的技术可并不是只有老外（非特指大卫·辛克莱）才能掌握，如果你了解中国学者在此领域的突出贡献，会对“每个人都能站在巨人肩膀上眺望抗衰”有全新的理解。
近日，北京大学干细胞研究中心主任邓宏魁教授等在干细胞领域全球顶尖期刊Cell Stem Cell上发表观点文章，系统回顾总结了使用小分子化学物质进行细胞重编程的研究进展，并展望此领域的未来发展机遇[1]。
提起细胞重编程，很多人可能会想起著名的“山中因子”Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc（OSKM）。作为细胞重编程的经典途径，OSKM能将高度分化细胞逆转到初始水平。OSKM的发现具有划时代的意义，但也有其缺陷。
比如说，作为早期胚胎中的转录因子，OSKM作用于细胞的转录和翻译过程，而此过程一般不太可控。一旦转录因子转染到细胞中，就仿佛进入一个“黑箱”，后续会发生怎样的遗传改变很难讲，“返老还童”或癌变，只在一念之间。
图注：细胞重编程的发展历程。1962年进行体细胞核移植（SCNT reprogramming，将体细胞核移植到卵母细胞质中，此时还不明确起到重编程作用的具体因子）；2006年，发现山中因子（Yamanaka factor）；2013年，发现有化学重编程作用的小分子。
这就凸显出小分子化学重编程的优势。它能相对安全稳定地穿过细胞膜，作用于细胞内的特定信号转导通路或表观遗传修饰位点，并且更容易实现标准化应用。
2013年，邓宏魁教授团队筛选出7种小分子化合物的组合，可以将小鼠体细胞转化为多能干细胞[2]；2022年，又成功实现人类多能干细胞的化学诱导[3]。这两项研究分别发表于全球顶尖科学期刊Science及Nature，成为人类细胞重编程历史上不可磨灭的一页，也为后来的重编程抗衰老研究打牢了基础。
这样说来，大卫·辛克莱靠细胞重编程发布的一篇篇顶刊论文中，也有中国学者的一份功劳。
不过，抛开利益纠葛，展开更广阔的科学视角，相信大家更加好奇的问题是，细胞化学重编程具体是怎样实现的呢？
图注：通过小分子操纵细胞命运的细胞靶标全景图。小分子通常小于900道尔顿甚至纳米大小，具有细胞渗透性，可以直接靶向在细胞信号转导和表观遗传修饰（染色质、组蛋白和DNA）中起重要作用的细胞内和细胞表面蛋白。
看完上面这个小分子化学物质组合调控细胞重编程的靶标全景图还是云里雾里？让派派来为你细细讲解。
使用多种小分子可以多靶点协同调控基因表达，重构细胞的基因调控网络。靶向位点的结构功能非常广泛，包括膜受体、离子通道、转运蛋白、激酶、核受体、转录因子和表观遗传调节因子。
仔细观察会发现，这些基因调控位点与衰老有着密切关联。
衰老的过程，也是遗传物质变得不那么“纯净”的过程。表观遗传修饰DNA甲基化和组蛋白乙酰化使特定基因位点关闭，所以虽说老年人有着和幼年时一模一样的基因序列，但却不能表现出和幼年相同的特征。
想返老还童，首先要给遗传物质做个“大扫除”——去除表观遗传标记的DNA甲基转移酶（DNMT）和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）。
然后是真正开始“逆转时间”，调节类似胚胎发育过程的一系列信号通路。其中包括在胚胎干细胞的增殖、生长与分化、胚胎发育过程中的细胞迁移及调节胰岛素敏感性上都具有重要作用的Wnt通路；还有调节免疫细胞增殖活化和炎性衰老的多功能细胞因子转化生长因子TGF-β等。
经过这些过程，已分化细胞就会转化为类似干细胞的多能状态，这一过程被称为体细胞特征的去除，是细胞重编程的关键步骤。
图注：中间可塑细胞表达的基因在蝾螈肢体再生过程中的胚母细胞（Blastema）和人类胚胎发育过程中的肢体芽细胞（Limb bud）中起重要作用。
在2022年发表于Nature的人类多能干细胞化学诱导实验中，目标成纤维细胞转化为多能干细胞的过程分为4个阶段：首先是原细胞身份被破坏，转变为上皮样细胞（Epithelial-like cells）；其次是中间可塑细胞（Intermediate plastic cells）、胚外内胚层样状态的XEN样细胞，和最终的hCiPS细胞（人类化学诱导多能干细胞）。
这4种形态的转变是连续的，原本总共需要大约50天的时间。但在今年4月发表于Cell Stem Cell的论文中，邓宏魁教授团队通过筛选小分子助推器和系统地优化原始条件，成功建立了一种诱导时间更短的优化方案，将总时间缩短到最少16天。
图注：优化后的重编程方案变为3阶段，且持续时间大大缩短
与“山中因子”诱导多能干细胞过程中细胞糖酵解（无氧代谢）活性持续增加不同，这种优化方案通过促进中间可塑细胞的氧化磷酸化（有氧代谢）过程，促进重编程早期细胞增殖，为多能干细胞的产生提供了一条“捷径”。
除了更高效之外，这一优化方案的产生也代表着特定的能量代谢过程可能在细胞重编程中起着重要作用，代谢蛋白可能是化学重编程中除了细胞信号转导和表观遗传修饰之外的另一个靶点[4]。
除了“一步到位”到胚胎干细胞的水平，在细胞化学重编程实验过程中筛选出的小分子还能用于培养从单个特定器官分离出的、分化程度没那么低的器官干细胞，它们能维持与体内器官干细胞相似的原代细胞状态，甚至可能恢复上皮组织的再生作用，在体外培养为类器官。
现在，这种化学方法已被广泛应用于来自不同上皮组织的多种人类类器官培养，如肺、乳腺、子宫内膜和前列腺[5]，在器官移植供体紧缺的医疗现状下，体外培养类器官是一种有前景的解决方案，不知未来人类能不能实现从“噶腰子”到“造腰子”的转变？
图注：新机遇和新兴技术促进化学重编程的未来发展
另外，发达的计算机技术也将为细胞化学重编程的药理学应用尽一臂之力。其中逻辑与现存的医药研发逻辑有着相似之处，依赖于多组学和多药物治疗产生的大型数据集，推动关于细胞再生、组织修复和细胞年轻化的进一步机制认知，将会为单一器官的损伤修复（如中风和心梗后修复）和整体年轻化铺平道路。
时光派点评
使用小分子化学物质进行细胞重编程堪称一项革命性的科学进展，它来自根植于人类血液的“返老还童之梦”，却也为当下的科学研究及临床发展开辟了新路，其中中国学者的贡献更是值得，并已经载入史册。
“一针重返20岁”若是有一天真能实现，那些为抗衰每天狂吞上百种补剂的富豪们听了，不知是否会哭出声来？
—— TIMEPIE ——
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参考文献
[1] Wang, J., Sun, S., & Deng, H. (2023). Chemical reprogramming for cell fate manipulation: Methods, applications, and perspectives. Cell Stem Cell. doi: 10.1016/j.stem.2023.08.001
[2] Hou, P., Li, Y., Zhang, X., Liu, C., Guan, J., Li, H., Zhao, T., Ye, J., Yang, W., Liu, K., Ge, J., Xu, J., Zhang, Q., Zhao, Y., & Deng, H. (2013). Pluripotent stem cells induced from mouse somatic cells by small-molecule compounds.
