9变12！Cell权威综述解读：“衰老12大标识”，新增炎症、自噬、微生物失调

2013年，德国马普衰老研究所创始主任Linda Partridge、西班牙国家癌症研究中心主任Maria Blasco等五位权威科学家在顶刊Cell上刊登了“衰老9大标识”（The Hallmarks of Aging），明确了衰老研究框架，被业内奉为经典。

10年间，衰老领域研究日新月异，近30万篇相关主题研究发表。随着新研究方向和研究问题不断涌现，原有的框架已不能完全解释许多现象的发生。

立足过去10年的衰老研究，原班人马对衰老标识进行了更新与完善，于顶刊Cell上发表了“衰老12大标识”（hallmarks of aging: an expanding universe）权威综述。

本版“衰老12大标识”的筛选标准是什么？综述中提到，此次入选的所有标识都包含以下三个特征：

（1）有与年龄相关的表现变化

（2）通过实验增强这些标识，可以加速衰老过程

（3）对这些标识进行治疗干预，可以减缓、停止或逆转衰老

此外作者还指出，衰老12大标识之间有较强的相互依赖性，也就是说，一个特定标识的增强或减弱通常也会影响其他标识。

因此，衰老是一个必须作为整体来考虑的复杂过程，以下标识中的每一个都应被视为未来探索衰老过程以及开发新的抗衰药物的切入点。

基本标识包括基因组不稳定、端粒磨损、表观遗传改变、蛋白质稳态失衡、巨自噬失活。

这五大基本标识反映了影响基因组、端粒、表观基因组、蛋白质组和细胞器的损伤，并随着时间的推移逐渐积累，加速衰老进程[1]。

基因组的完整性和稳定性，普遍受到外源性因素（化学、物理和生物因素）以及内源性因素（如DNA复制错误、染色体分离缺陷、氧化过程和自发性的水解反应）两方面的威胁。这些因素会造成广泛的基因损伤、分子改变和由此产生的基因组嵌合现象，从而导致正常性衰老和病理性衰老[2]。

因此，机体进化出了一系列复杂的DNA修复和维护机制，来处理细胞核DNA和线粒体DNA受到的损害，从而确保适当的染色体结构和稳定性。但这些DNA修复网络会随年龄增长而效率降低，也因此加剧了基因组损伤的积累和细胞质中DNA的异位积累[3]。

端粒是染色体末端的DNA重复序列。端粒损伤是导致衰老和与年龄相关的疾病的原因之一[4]。经过几轮细胞分裂后，端粒会大幅缩短，从而导致基因组不稳定，最终导致细胞衰老或细胞凋亡。

研究表明，端粒磨损可以通过限制恶性细胞的复制寿命来减弱癌变。因此，与明确导致肿瘤发生的基因组不稳定相反，端粒磨损可能可以对抗恶性肿瘤的发生。

在动物模型中，端粒缩短（或延长）的小鼠也表现出寿命缩短（或延长）[5]。值得注意的是，重新激活端粒酶时，端粒酶缺陷小鼠的早衰表征得到了逆转[6]。

表观遗传，是指由DNA序列变化以外的机制引起的表型或基因表达。

在衰老过程中，机体会发生多种表观遗传改变：DNA甲基化模式改变、组蛋白翻译后修饰异常、染色质重塑异常以及非编码RNAs（ncRNAs）功能失调。

以DNA甲基化为例，基于选定位点上DNA甲基化状态的表观遗传时钟已用于预测实际年龄和死亡风险，以及评价可能延长人类寿命的干预治疗[7]。但还需进一步研究来证明DNA甲基化的维持出现缺陷时会加速衰老，以及提高DNA甲基化模式的维持的保真度会延长寿命。

由于衰老过程中错误翻译、错误折叠或不完整蛋白质的产生增加，细胞内蛋白质稳态可能被破坏。衰老和一些与年龄相关的疾病，如肌萎缩侧索硬化症、阿尔茨海默病、帕金森病和白内障，都与蛋白质稳态或蛋白质稳态受损有关。

蛋白质稳态的改善可以延缓衰老过程。在小鼠试验中，蛋白质可增强蛋白酶体活性，降低脑脂褐质水平，增强认知功能并延长寿命。

巨自噬是自噬的主要形式（下文巨自噬简称为自噬），而自噬是细胞代谢的重要一环。如同“人体回收站”，自噬通过溶酶体来降解大分子、细胞器甚至微生物。

自噬过程中，细胞质物质被隔离在双膜囊泡中形成自噬体，随后与溶酶体融合以消化管腔内容物[8]。

自噬过程不仅涉及到蛋白质稳态，而且还影响非蛋白质大分子（比如异位细胞溶质DNA、脂质囊泡和糖原）、整个细胞器和入侵的病原体。

与年龄相关的自噬能力下降是细胞器更新变弱的最重要机制之一。此外，有充分证据表明，自噬通量的激活会增加模式生物的健康寿命和寿命。

三大拮抗标识包括营养感应失调、线粒体功能障碍、细胞衰老。

拮抗是指一种物质被另一种物质所阻抑的现象。三大拮抗标识反映了身体对损伤的响应，它们在衰老过程中发挥着微妙的作用：在不同环境和时机下，拮抗标识对衰老会产生相反的影响。

营养感应网络包括细胞外配体，如胰岛素和胰岛素样生长因子、酪氨酸激酶，以及细胞内信号级联。

营养感应网络是细胞活动的中央调节器，调节着包括自噬、mRNA和核糖体生物发生、蛋白质合成、葡萄糖、核苷酸和脂质代谢、线粒体生物发生和蛋白酶体活性这些细胞活动。

通过基因调节降低营养感应网络组分的活性，可以在不同动物模型中延长寿命和健康寿命[9]。此外，表观遗传年龄也与人类细胞的营养感知有关[10]：在青年时期，营养感应信号网络的活动会促进有益合成代谢；但随年龄增长，它却会发展出促衰老的特性。

线粒体不仅是细胞的动力来源，也是炎症和细胞死亡的潜在诱因[12]。线粒体功能受损会导致细胞自稳态的失衡，并加速细胞衰老和机体衰老。

随年龄增高，线粒体功能会因多种相互交织的机制而发生恶化，包括mtDNA突变的积累、蛋白质稳态不足导致呼吸链复合物不稳定、细胞器更新减少、线粒体动力学的改变等。

已有研究证明，延长健康寿命的干预治疗，可以激活线粒体的功能。但到目前为止，还没有证据表明增加线粒体数量可以延长人类的健康寿命或寿命。

细胞衰老指的是细胞增殖与分化能力等生理功能逐渐发生衰退的变化过程。

人类的衰老细胞以不同速率在多个组织中积累，主要影响的是成纤维细胞、内皮细胞和免疫细胞[13]。但即使是缓慢增殖的组织，如大脑或心脏，都可能藏有衰老细胞[14]。

小鼠试验证明，消除衰老细胞能够治愈多种疾病，并延长多种自然衰老小鼠的健康寿命和寿命[15]。

目前抗衰学界的重点研究方向之一是衰老细胞清除药物（Senolytics），这是一类选择性杀死衰老细胞的小分子化合物。衰老细胞清除不会阻止衰老过程的发生，而是重新执行衰老细胞的自然免疫清除。

四大综合标识包括干细胞耗竭、细胞间通讯改变、慢性炎症、肠道微生物失调。

当基本标识和拮抗标识造成的累积损伤无法再得到补偿时，综合标识就会出现。干细胞耗竭、细胞间通讯改变、慢性炎症和肠道微生物失调，这些因素共同影响了衰老过程。

干细胞是具有无限制自我更新与增殖分化能力的一类细胞。

随年龄增长，干细胞活性会因多种原因缓慢下降。例如，衰老细胞不断分泌一种促炎、免疫抑制化学物质的混合物，统称为衰老相关分泌表型 (SASP)，它会降低干细胞活性，导致免疫衰老和组织再生丧失。

“细胞重编程”是一种应对干细胞衰老、恢复组织修复能力的方法，将成体体细胞转化为诱导性多能干细胞。衰老细胞在重编程后，不仅改变了身份，还实现了细胞再生，衰老特征也被重置成胚胎时期的状态。

衰老与细胞间通讯改变有关，后者会增加系统中的噪音并且损害稳态和激素调节。

虽然细胞间通讯改变的主要是由细胞内在驱动的，但这些紊乱最终归结为一类特征：炎症反应增加，免疫监控能力下降，以及人类基因组和菌群交流的改变，最终导致生态失调。

目前与细胞间通讯改变相关的衰老研究集中在寻找具有促衰老或延长寿命特性的血源性系统因子、细胞间不同的通信系统的作用等领域。

炎症在衰老过程中逐渐增加，伴有全身表现，以及病理性局部表型，包括动脉硬化、神经炎症、骨关节炎和椎间盘退变。

因此，炎症细胞因子和生物标志物的循环浓度会随着年龄的增长而增加。血浆中IL-6水平升高，是全因死亡率的预测性生物标志物。

免疫监视缺陷、自身耐受性丧失、生物屏障的维持和修复减少等，都会导致全身性炎症的发生。

衰老过程中的慢性炎症是由所有其他标识引起的多种紊乱导致的，免疫系统的衰老可能会驱动机体衰老，相应地，抗炎治疗也具有广泛的健康寿命和寿命延长效应。

肠道微生物群是多种生理过程的关键因素，包括营养消化和吸收、对抗病原体的保护作用、以及必需代谢产物的产生。

肠道菌群还向周围神经系统和中枢神经系统以及其他远处的器官发出信号，并对宿主健康的整体维持产生强烈影响[12]。

这种细菌宿主双向交流的破坏会导致肠道微生物失调，进而导致多种病理状况，例如肥胖症，2型糖尿病，溃疡性结肠炎，神经系统疾病，CVD和癌症[16]。

粪便微生物群移植疗法能延长加速衰老模型中都增强了健康寿命和寿命。通过益生菌等控制肠道微生物群，从而恢复免疫系统功能、大脑功能、卵巢功能和生育能力等。

衰老12大标识的提出，既整合了10年来抗衰领域的研究成果，也顺应了未来的发展趋势。作为指导今后衰老研究的新框架，希望它能引领我们开启靶向多个标识的实验性抗衰老干预治疗，攻克衰老研究的重重难关。

由于篇幅所限，无法传达更多精彩内容，我们特将研究全文翻译，以飨大众。

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